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AAV应用在人类疾病治疗

摘选自文献:

腺相关病毒的特性及应用进展,石亮,医学综述(Medical Recapitulate),2016


       随着不同血清型的发现以及各种变异体的改造,AAV在基因治疗中应用越来越广,作为一种新兴的治疗方式,为人类疾病的治疗提供了新的思路,特别对一些难以治疗的疾病,如血友病、癌症、艾滋病等。


1. 血友病

       血友病是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生凝血障碍的遗传性出血疾病,男女均可发病,但绝大部分患者为男性。包括血友病A(甲)、血友病B(乙)和凝血因子Ⅺ缺乏症(曾称血友病丙)。血友病在先天性出血性疾病中最为常见,出血是该病的主要临床表现。以AAV为基因的载体转运对应的凝血基因达到治疗的目的,治疗效果维持1年以上而且没有发现毒性。2011年末,美国科学家以静脉注射的方式将含有对应凝血基因的AAV用于治疗6例B型血友病患者,他们的凝血因子恢复正常,自发性出血显著改善,没有出现明显免疫反应,取得了良好的治疗效果。


2. 乙型病毒性肝炎

       乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的,以肝脏炎性病变为主,并可引起多器官损害的一种疾病,可能导致肝硬化甚至肝癌,近年来发病率呈现明显增高趋势。科学家们试图利用AAV8作为载体携带含有特意乙型肝炎病毒的干扰RNA片段,使乙型肝炎病毒降低进而治疗乙型肝炎。使乙型肝炎病毒的信使RNA水平降低,而且一次抑制时间长达数月。利于AAV进行基因治疗高效且持久,最重要是安全性有保障,不会引起过大的不良反应。


3. 杜氏肌营养不良症

       杜氏肌营养不良是一种x染色体隐性遗传疾病,主要发生于男性。主要症状:肌无力,不便行走最终导致心肌和肺肌无力而导致死亡,发病率高达1/4000。抗肌萎缩蛋白突变的单基因遗传性肌肉萎缩病。针对该疾病医学界还没有有效的治疗方法。以AAV为载体可以高效、安全地将治疗基因片段靶向至肌肉。研究者将携带有肌肉生长素抑制素抑制物通过腹腔或尾部静脉注射人杜氏肌营养不良模型小鼠中,观察到实验组小鼠骨骼肌变粗,肌纤维变大,肌肉力量加大。


4. 遗传性先天性视网膜病

       又名先天性黑蒙症,属常染色体隐性遗传性疾病,主要为视力减退、神经性耳聋、肥胖、糖尿病、尿崩症、肾功能不全、性腺功能低下、高尿酸血症及高三酰甘油血症等。该病在婴儿出生1年后发病,最后导致失明。Biferi等和Maguire等同时报道,用包含RPE65(该疾病相关的基因)互补DNA的重组腺病毒伴随病毒(AAV)载体对先天性黑蒙症患者进行视网膜下注射,能够改善部分患者的视功能。此前有动物研究显示,以重组AAV作为载体,将包含人RPE65编码序列和启动子区域序列的互补DNA片段导入,从视网膜下注射人天然模型动物瑞典布里犬(该种犬有天然RPE65突变),可以改善该动物的视功能。Biferi等的研究纳入了3例因RPE65突变导致早发性严重视网膜营养不良的患者。研究者给患者视网膜下注射携带RPE65互补DNA的AAV载体,观察治疗后第2、4、6个月时的效果。结果发现,没有患者发生严重不良事件。每例患者都在主观视敏度检测中显示出了视网膜功能改善。瞳孔光反射测试显示,治疗后患者对光刺激的反应加强。北京时间2009年10月27日英国《每日邮报》网站报道,1例生来就因病致盲的9岁美国男童在接受了注射手术后复明。科里•哈斯幸运成为世界上首个接受这种开创性的基因疗法来直接治疗眼睛的患者。


5. 癌症

       动物身上确定AAV也是一种很好的治疗肿瘤的载体。虽然AAV载体插入的片段需<5 kb但是大多数癌症的治疗基因片段<5 kb。从V能长期存在体内可以长期表达目的基因而且它不整合到宿主的染色体上,所以它本身很少发生突变。治疗方式有:免疫调节,自杀基因的调节,癌细胞的修复与抑制,抗血管基因生成的调节。可以利用AAV将抗肿瘤基因或者自杀基因导入肝脏来治疗肝癌。有文献中通过AAV8导人白细胞介素12基因到肝癌模型的小鼠中,观察到明显的肿瘤抑制延长了小鼠的生存周期。
 

6. 脂蛋白酶缺乏症

       是由于遗传性脂蛋白代谢障碍引起的综合征。脂蛋白酶缺乏所引起的高乳糜微粒血症,伴三酰甘油增高的脂蛋白沉积于内脏和皮肤,从而可能导致复发性或严重急性胰腺炎。2013年,欧洲第一个基因治疗的药物Glybera上市就是用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症。它利用AAV将脂蛋白酯酶基因传递给骨骼肌。在注射药物后几周成功地降低了血液中三酰甘油水平,在之后长达2年的时间大大降低了胰腺炎发病率。其具有显著的治疗效果,并且一次治疗可以维持很长时间,不良反应小,唯一的不足是价格昂贵。